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Equipo de investigación del doctor Gustavo Paratcha (Medicina)

imagen indicando seccion 422.05.2012 | INVESTIGACIÓN

Nuevas oportunidades terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas y cancer

Se presenta una nota del doctor Gustavo Paratcha quien dirige un proyecto UBACYT que procura comprender los mecanismos de acción de los factores neurotróficos pretendiendo que las actuales terapias puedan alcanzar máximos beneficios clínicos


La Universidad de Buenos Aires presenta una serie de notas escritas por los directores de los proyectos vigentes de las Programaciones UBACYT 2010 - 2012 y 2011 - 2014 con el objeto de difundir las actividades de investigación que se desarrollan en la Universidad y que procuran incidir en la realidad en la cual vivimos, mejorando las condiciones de vida actual y futura.

Controlando la activación de receptores para factores neurotróficos: Nuevas oportunidades terapéuticas para enfermedades neurodegenerativas y cancer

por el doctor Gustavo Paratcha

El doctor Gustavo Paratcha dirige un proyecto UBACyT "Implicancias neurobiológicas de la modulación de receptores para factores neurotróficos por proteínas Lig" cuyo objetivo es investigar los mecanismos moleculares y celulares a través de los cuales las proteínas Lig (Lig1-3) modulan la activación de receptores para factores tróficos en neuronas maduras y en precursores neuronales, como una via que permitirá aumentar el poder terapéutico de los factores neurotróficos. Esfuerzos destinados a comprender los mecanismos de acción de los factores neurotróficos es un paso requerido para que las actuales terapias con factores neurotróficos puedan alcanzar máximos beneficios clínicos.

Los factores neurotróficos son proteínas secretadas que regulan la sobrevida, maduración y mantenimiento de diferentes subpoblaciones de neuronas, contribuyendo activamente al establecimiento de las conexiones neuronales. Distintas familias de factores neurotróficos han sido identificadas en el sistema nervioso de mamíferos, incluyendo a las neurotrofinas (NGF, BDNF, NT3) y al factor neurotrófico derivados de la glia (GDNF). Las señales inducidas por los factores neurotróficos requieren un preciso nivel de control, los cuales aseguran que apropiados niveles de señalización sean alcanzados y mantenidos por determinados períodos de tiempo. Mutaciones que sobreactivan a los receptores para factores tróficos, están asociadas al desarrollo de distintos tipos de tumores neuronales. Asi por ejemplo, mutaciones que sobreactivan al receptor de GDNF (por ej. mutaciones en su receptor Ret de tipo Men2A/B), estan asociadas con la formación de tumores tiroideos. Contrariamente, una señalización deficiente que conlleve a un soporte trófico limitado, podría estar relacionado con el origen de ciertas enfermedades neurodegenerativas. Debido a esto, uno de los principales desafíos de la biomedicina actual es la búsqueda e identificación de nuevas moléculas capaces de controlar las señales inducidas por los factores neurotróficos, una estrategia que podría contribuir al desarrollo de nuevas terapias regenerativas. De esta manera, esfuerzos destinados a identificar nuevas vias para estimular y/o restringir la actividad de los factores neurotróficos serán requeridos para alcanzar beneficios clínicos, controlando al máximo el poder terapéutico de estos factores.

GDNF es un potente factor de sobrevida de neuronas dopaminergicas estriatales y motoneuronas espinales, dos poblaciones neuronales severamente afectadas en las enfermedades de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica, respectivamente. A pesar de que aún no existe una terapia eficiente para el tratamiento de ambas enfermedades, los desarrollos clínicos llevados a cabo hasta la fecha revelaron un esperanzador rol terapéutico de GDNF para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Recientemente, nuestro grupo identificó a la proteína Lig1, como un inhibidor fisiológico de la actividad de GDNF y de su receptor tirosina quinasa Ret. En la actualidad continuamos investigando las consecuencias biológicas y los mecanismos moleculares a través de los cuales Lig1 y otros miembros de la familia, tales como Lig2 y Lig3,  podrían controlar las actividades biológicas inducidas por los factores neurotróficos. En particular estamos estudiando el rol de Lig en los procesos biológicos regulados por GDNF tanto en el desarrollo normal del sistema nervioso como en modelos murinos de la enfermedad de Parkinson. En paralelo, estamos también explorando una potencial función terapéutica de Lig1 sobre tumores tiroideos, estudiando si Lig1 podría restringir la activación de variantes oncogénicas del receptor Ret de tipo Ret Men2A y Men2B. Nuestra intención es evaluar la importancia de las proteínas Lig para el desarrollo, función y reparación de procesos patológicos que afectan al sistema nervioso y de esta manera contribuir al desarrollo de nuevas terápias regenerativas para las enfermedades que lo afectan.

Acerca del doctor Gustavo Paratcha

Investigador Independiente (CONICET). Laboratorio de Neurociencia Molecular y Celular. Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN)-UBA-CONICET. Investigador afiliado al Departamento de Neurociencia del Instituto Karolinska (Suecia). Título académico: Doctor en Ciencias Biológicas-FCEyN-UBA. JTP interino, dedicación simple-Facultad de Medicina-UBA. Premio Guggenheim 2011-Molecular and Cellular Biology-Neuroscience. Miembro de las siguientes sociedades científicas: Society for Neuroscience (SfN). International Brain Research Organization (IBRO). Sociedad Argentina de Neurociencia (SAN).

www.ibcn.fmed.uba.ar
gparatcha@fmed.uba.ar

Acerca del equipo de investigación

Equipo de Investigación:
Lic. Fernando Cruz Alsina (Becario Agencia)
Lic. Francisco Hita (Becario CONICET)
Lic. Dolores Irala (Becaria CONICET)
Lic. Paula Fontanet (Becaria CONICET)

Publicaciones:  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Paratcha%20G

Principales publicaciones

- Alsina F.C; Irala, D; Fontanet, P.A; Hita, F.J; Ledda, F and Paratcha, G. Sprouty4 is an endogenous negative modulator of TrkA signaling and neuronal differentiation induced by NGF. PLoS ONE 7(2):e32087 (2012).
- Paratcha G and Ledda F. The GTPase–activating protein Rap1GAP. A new player to modulate Ret signaling. Cell Research. 21(2):217-9. (2010).
- Paratcha, G and Ledda, F. GDNF and GFR: A versatile molecular complex for developing neurons. Trends in Neurosciences. 31(8).384-91 (2008).
- Ledda, F; Bieraugel, O; Shirazi fard, S; Vilar, M; Paratcha, G. Lrig1 is an endogenous inhibitor of Ret receptor tyrosine kinase activation, downstream signaling and biological responses to GDNF. J. Neurosci. 2, 28 (1) 39-49 (2008).
- Ledda, F, Paratcha, G; Sandoval-Guzman, T; Ibanez, CF. GDNF and GFRalpha1 promote formation of neuronal synapses by ligand-induced cell adhesion. Nature Neurosci.10(3):293-300. (2007).
- Ledda, F and Paratcha, G. Negative regulation of receptor tyrosine kinase (RTK) signaling: A developing field. Biomarker Insights 2:45-58 (2007).
- Berghuis, P; Dobszay, MB; Wang, X; Spano, S; Ledda, F; Sousa, KM; Schulte, G; Ernfors, P; Mackie, K; Paratcha, G; Hurd, YL; Harkany, T. Endocannabinoids regulate interneuron migration and morphogenesis by transactivating the TrkB receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 27; 102(52):19115-20 (2005).
- Paratcha, G; Ledda, F; Ibanez, CF. The neural cell adhesion molecule NCAM is an alternative signaling receptor for GDNF family ligands. Cell 27;113(7):867-79 (2003).
- Paratcha, G; Ledda, F; Baars, L; Coulpier, M; Besset, V; Anders, J; Scott, R; Ibanez, CF. Released GFRalpha1 potentiates downstream signaling, neuronal survival, and differentiation via a novel mechanism of recruitment of c-Ret to lipid rafts. Neuron.29(1):171-84(2001).



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